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基因突變和免疫內鬼導致新冠重癥 兩篇《科學》揭示治療新思路

作者:admin 日期:2020-09-25 15:40:35 點擊數:

今日,頂尖學術期刊《科學》在線連發兩篇論文,向我們揭示了新冠疾病背后令人意想不到的原因:超過10%的新冠重癥源自自身免疫系統的“內鬼”,另外3.5%的重癥則是由于一些特殊的基因突變……

這兩項研究關注的都是1型干擾素。這是一種抗擊病毒的先鋒,在病毒入侵細胞后,會快速啟動,局部起效,讓被感染的細胞產生相應的蛋白質,用于攻擊病毒。此外,1型干擾素還會召集附近的免疫細胞,并對周圍還沒有受感染的細胞進行警告。

在新冠疫情爆發的最初幾個月,科學家就想弄清重癥疾病是否與1型干擾素的減少有關。而今日發表的兩篇論文,證實了他們的猜想。

在第一篇論文中,科學家們分析了987名重癥新冠患者的血液樣本。其中,有10.2%的患者體內出現了一種“內鬼”抗體,竟然會攻擊、中和患者體內的1型干擾素,讓它們失去作用!相比之下,在1227名健康志愿者中,只有4名體內帶有類似的抗體,比例為0.33%。而663名輕癥,或是無癥狀的感染者中,沒有1名帶有這種內鬼抗體。

“這表明至少有10%的新冠重癥是針對免疫系統的自身免疫攻擊?!北狙芯康耐ㄓ嵶髡咧籎ean-Laurent Casanova教授說道。

▲一些重癥患者體內會制造出攻擊關鍵免疫蛋白的自身抗體(紅色),輕度或無癥狀的人(左)不產生這些抗體(圖片來源:參考資料[2];Credit:P. Bastard et al./Science 2020)

令人在意的是,在檢測有這種內鬼抗體的患者里,有94%是男性!這種性別的極度不平衡,也引起了科學家們的關注。他們指出,這可能因為某種X染色體上連鎖的隱形遺傳。由于女性有兩條X染色體,所以受影響的風險較小。與這個假設一致,一名重癥女性患者有一種罕見的癥狀,一條X染色體被沉默。她體內同樣存在這種內鬼抗體。

第二篇論文里,科學家們從659名重癥患者,以及534名輕癥或無癥狀患者中提取樣本,做了DNA測序分析。他們的專注點是13條已知與1型干擾素合成或者起效相關的基因。

有意思的是,有3.5%的重癥患者帶有這些罕見突變,突變分布在其中8條基因上。血液樣本表明,這些患者的確帶有更少的干擾素。而相比之下,對照組則沒有出現任何突變。研究人員們指出,這是首篇將導致疾病的基因突變與新冠重癥聯系在一起的論文。

▲感染新冠病毒(金色顆粒)會引起程度不同的癥狀(圖片來源:參考資料[5];Credit:NIAID)

這兩項研究綜合在一塊,有非常重要的臨床應用意義。首先,它們表明1型干擾素可能是一種重要的保護性分子。事實上,目前也有不少臨床試驗在進行之中,評估1型干擾素的保護效果。當然,如果體內存在中和性抗體,或者存在讓1型干擾素失效的基因突變,這種療法就會收到顯著影響。

其次,它也表明我們應該開發一種抗體檢測手段,告訴我們哪些患者體內帶有會中和抗體。這能讓我們對患者的預后有提前的評估。最后,它也表明我們應該慎用“康復者血漿療法”,因為里頭可能會帶有中和1型干擾素的抗體。



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